ŞİDDETLİ DEPRESYONDA TEKRARLANAN TRANSKRANİYAL MANYETİK UYARIM VE ELEKTROKONVÜLSİF TEDAVİNİN ALTI AYLIK TAKİP EŞLİĞİNDE RANDOMİZE, KONTROLLÜ BİR ÇALIŞMASI

Savitha Eranti, M.D.,
M.R.C.Psych
.
Andrew Mogg, M.R.C.Psych.

Graham Pluck, Ph.D.

Sabine Landau, Ph.D.

Rick Purvis, B.Sc.

Richard G. Brown, Ph.D.

Robert Howard, M.D.,
M.R.C.Psych.

Martin Knapp, Ph.D.
Michael Philpot, F.R.C.Psych.

Sophia Rabe-Hesketh, Ph.D.

Renee Romeo, M.Sc.

John Rothwell, Ph.D.

Denzil Edwards, M.R.C.Psych.

Declan M. McLoughlin, Ph.D.,
M.R.C.P.I., M.R.C.Psych.

 



(Am J Psychiatry 2007; 164:73–81)

Hedef:
Majör depresyonda tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarım (rTMU) tedavisinin elektrokonvülsif tedavi (EKT) kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Yazarlar, rTMU uygulamasını EKT ile karşılaştırmak için çok merkezli randomize, kontrollü bir çalışma yürütmüşlerdir.

Yöntem: EKT’ye sevk edilen majör depresyonlu 46 hasta, standart EKT (N=22) grubuna veya sol dorsolateral prefrontal korteksin (N=24) 15 günlük rTMU uygulama grubuna randomize bir şekilde dağıtıldı. Primer sonlanım ölçütleri, 17- maddelik Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D) skoru ve tedavi sonunda remisyonu olan hastaların oranıydı (8’eşit veya düşük Hamilton skoru). Sekonder sonlanımlar, görsel analog duygu durumu ölçeklerindeki ve Beck Depresyon Envanteri-II’deki kendi kendine duygu durumu değerlendirmelerini, Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçek (KPDÖ) skorunu ve kendi kendine bildirilen ve gözlemci tarafından değerlendirilen bilişsel değişikliklerden oluştu. Hastalar 6 aydan sonra takip edildi.

Sonuçlar: EKT grubunda remisyon elde eden 13 hastada (%59.1) ve rTMU grubundaki dört hastada (%16.7), tedavi sonundaki HAM-D skorları EKT için anlamlı olarak düşüktü. Bununla birlikte, 6. ayda HAM-D skorları gruplar arasında farklılık göstermedi. Beck ölçeği, görsel analog duygu durumu ölçeği ve KPDÖ skorları tedavi sonunda ve tedaviden altı ay sonra EKT için düşüktü. Kendi kendine ve gözlemci tarafından değerlendirilen bilişsel ölçütler her iki grupta da birbirine yakındı.  

Yorum: rTMU, EKT kadar etkili değildi ve EKT kısa süreli depresyon tedavisi için önemli ölçüde daha etkiliydi.

      
Şiddetli depresyonda, elektrokonvülsif tedavi (EKT) en etkili kısa süreli tedavi olmakla birlikte (1), geçerlilik meseleleri, anestezi ihtiyacı, nöbet indüksiyonu ve bilişsel yan etkiler (2-4) yoluyla sınırlandırılır. Önerilen bir başka alternatif tekrarlanan transkraniyal manyetik uyarımdır (rTMU). Elle tutulan bir bobin yardımıyla hedeflenen kortikal bölgelere (5) fokal sekonder elektrik uyarımı indüklemek için, saçlı deri ve kafatası boyunca engellenmeden geçen, yoğun, ultra-kısa manyetik vuru uygulanır. rTMU nonkonvülsiftir ve anestezi gerektirmez. Bunun yanı sıra yan etki profili güvenlidir ve bilişsel yan etkilere yol açmaz. Depresyonda sol dorsolateral prefrontal korteks gibi, nöropsikiyatrik bozukluklarda rol oynayan nöronal devreyi hedefleyen rTMU uygulaması oldukça ilgi görmüştür (6,7)

     Depresyon tedavisinde rTMU’ın EKT ile karşılaştırıldığı başlangıç randomize çalışmaları, özellikle hezeyansız depresyonda RTMU etkililiğinin EKT’ye yaklaşabileceğini düşündürür (8-11). Eşit etkililik varsayımına dayalı bir karar analizi, rTMU maliyetinin EKT’den daha düşük olduğunu ortaya koymuştur (12). Biz rutin klinik uygulamada rTMU’yu EKT ile karşılaştırmak istedik. Altı aylık takip eşliğinde majör depresyon tedavisinde rTMU ile EKT’nin denkliğini test etmek için, pragmatik bir yaklaşım (13)  benimsedik ve çok merkezli, randomize, kontrollü bir çalışma gerçekleştirdik.
Yöntem
Hastalar
   Hasta kayıtları Londra, Güney Londra ve Maudsley Ulusal Sağlık Hizmeti Vakfı’ndan ve Kent, B.K., Invicta Mental Sağlık Vakfı, Pembury Hastanesi’nden yapıldı. Kayıt Ocak 2002 ile Ağustos 2004 tarihleri arasındaydı. Çalışma, rTMU ve EKT’nin iki gruplu, paralel tasarımlı, randomize, kontrollü bir çalışmasından oluştu. Temel giriş kriteri, majör depresif epizot tedavisi için bir konsültan psikiyatrist tarafından EKT’ye sevk edilmekti. Yapısal Klinik Görüşme DSM-IV Eksen I Bozuklukları’nın (YKGD) duygu durumu epizotları modülü kullanılarak tanı teyidi yapıldı (14). En az 18 yaşında, katılım uygunluğuna sahip, sağ elini kullanan kişiler çalışmaya davet edildi. Hariç tutma kriterleri; metalik implantlar veya yabancı cisimler yüzünden rTMU uygulanamaması, nöbet öyküsü, önceki 6 ay içerisinde yanlış madde kullanımı, önceki 6 ay içerisinde genel anestezi veya EKT, EKT veya rTMU için medikal yönden uygun olmama, demans veya başka eksen I tanısı ve aydınlatılmış rıza verememe veya reddetmeydi. Hastalar olağan tıbbi bakımlarına ve psikotropik ilaçlarını kullanmaya devam ettiler; tedavi seyri esnasında hiç bir ilaç değişikliği yapılmadı. Yerel etik komiteler çalışmayı onayladı. Çalışmanın deneklere tam tanımlanması sonrası, yazılı aydınlatılmış rıza elde edildi.

Randomizasyon
   Başlangıç değerlendirmesi sonrası dağıtım gizliliğini sağlamak için, hastalar eğitimli araştırma görevlileri tarafından (S.E.,A.M.), randomizasyon listesi içeren özel ve gizli bir bilgisayar veri tabanının kullanıldığı, bağımsız üçüncü bir parti yoluyla EKT veya rTMU gruplarına randomize bir şekilde dağıtıldı. Randomizasyon hastanın sağlık vakfı tarafından katmanlandırıldı. Tedaviye körleştirilmiş araştırmacılar tarafından sonraki değerlendirmeler gerçekleştirildi (G.P., R.P.). Hastalar tedavi dağıtımına körleştirilmedi, buna rağmen tedavi hakkında değerlendiricilerle tartışmamaları istendi. Körleştirmeyi test etmek için, tedavi değerlendirmelerinin bitiminden sonra değerlendiricilerden tedavi dağıtımını tahmin etmeleri istendi.  

Tedaviler
  Araştırma doktorları tarafından (S.E., A.M.) daha önce tanımlandığı gibi (8,10), buzda soğuk tutulan, sekiz şeklinde bobin ile birlikte, Magstim Super Rapid stimülatörü (Magstim Co., Whitland, B.K.) kullanılarak rTMU uygulandı. İlk seansta, sol motor korteksteki abductor pollicis brevis bölgesinin motor eşiği, sınırlar yöntemi kullanılarak (15) görsel inceleme yoluyla saptandı. Motor eşiğin % 110’unda, parasagital planda abductor pollicis brevis’in 5 cm. önünde yer aldığı düşünülen, sol dorsolateral prefrontal kortekse uyarımlar verildi. Her seans, 55-ikinci diziler arası aralıklar ile birlikte 5 saniye için 10 Hz’de 20 dizi (train) gerektirdi. Tam bir uygulama, Pazartesiden başlamak üzere, hafta sonları tatbik edilen onbeş günlük seanslardan (toplam 15,000 manyetik vuru) oluştu.

    Royal College of Psychiatrists kılavuzlarına göre, elle tutulan elektrodlarla haftada iki kez EKT uygulandı; anestezi için metoheksiton (0.75-1.0 mg/kg) ve kas gevşetici olarak suksametoniyum (0.5-1.0 mg/kg) kullanıldı (16). Güney Londra ve Maudsley bölgelerinde Thymatron DGx cihazı (Somatics, Lake Bluff, III.) ve Pembury’de Mecta SR2 (Mecta Corp.,Lake Oswego, Ore) kullanıldı. Nöbet süresi EEG takibi yoluyla ölçüldü. Nöbet eşiği, ilk seansta sınırlar yöntemi yoluyla saptandı (17). Sonraki tedaviler, bilateral frontotemporal EKT nöbet eşiğinin bir buçuk katında ve sağ unilateral EKT nöbet eşiğinin iki buçuk katında uygulandı. Uyaran yükü, standart uyaran doz protokollerine göre, gerektiğinde tedavi seyri esnasında yukarı doğru titre edildi (16). EKT tedavilerinin sayısı, sevk doktorları tarafından belirlenen hasta cevaplarına dayandırıldı.

Değerlendirme ve Sonlanımlar
Randomizasyon öncesi başlangıç değerlendirmeleri gerçekleştirildi. Sonlanım ölçütleri, tedavi sonunda, son seanstan iki, üç gün sonra, 6 ay sonraki takipte tekrarlandı. Görüşme ve hastane kayıtlarının gözden geçirilmesi yoluyla elde edilen ilave başlangıç verileri şunlardı; yaş, cinsiyet, halihazırdaki depresif epizot süresi, depresyon ve EKT öyküsü, YKGD tarafından saptanan psikotik semptomların varlığı (hezeyan ve /veya halüsinasyonlar), ogmantasyon stratejileri ve önceki uygun antidepresan seyirlerinin sayısı ile ölçülen tedavi direnci ve halihazırdaki psikotropik ilaçlar.

Primer sonlanım ölçütü, 17-maddelik Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği’ndeki (HAM-D) (18) tedavi bitimi skoru ve remisyon oranıydı; remisyon sekiz veya daha düşük HAM-D skoru olarak tanımlandı. Cevap, tedavi sonunda başlangıç HAM-D skorundaki % 50’lik azalma olarak tanımlandı. Sekonder sonlanım ölçütleri, gerek Beck Depresyon Envanteri-II (19) gerekse kümelenmiş görsel analog duygu durumu ölçekleri (20) ile birlikte kendi kendine depresyon değerlendirmelerinden artı Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği’ndeki (KPDÖ) global psikopatoloji ölçütünden oluştu (21).

     Bunun yanısıra sekonder sonlanımlar, biliş ve yan etki semptomlarının kendi kendine ve gözlemci tarafından değerlendirilen ölçütlerinden oluştu. Potansiyel olarak EKT veya rTMU’ya atfedilebilen sübjektif semptomlar, potansiyel rTMU yan etkilerini (örn., nöbet indüksiyonu, saçlı deride rahatsızlık, işitme kaybı) ve öngörülemeyen istenmeyen olayları içerecek şekilde modifiye edilmiş, Columbia EKT Sübjektif Yan Etkiler Listesi’nin (Columbia ECT Subjective Side Effects Schedule) (22,23) kısaltılmış bir versiyonuyla değerlendirildi. Bu form içerisinde yer alan bilişsel semptomlar, kendi kendine bilişsel değerlendirmeye izin verdi ve aşağıdaki beş soruya verilen pozitif cevapların toplamından oluştu: “ İnsanların isimlerini hatırlamakta güçlük çektiğiniz oldu mu?” “Her hangi bir bellek problemi yaşadınız mı?” “Konsantre olmakta zorlandığınız durumlar oluyor mu?” ve “Öğrendiğiniz yeni şeyleri hatırda tutmakta zorlanıyor musunuz?”

     Tedavi yan etkilerine veya cevabına bağlı olarak, bilişsel fonksiyondaki değişiklikler kaydedildi. Yaşlılarda Mental Bozukluklar Cambridge İncelemesi’nin  (Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) (24) CAMCOG kısmı kullanılarak global bilinç değerlendirildi, bu da Mini-Mental Durum İncelemesi (Mini-Mental State Examination) (MMDİ) skorunu oluşturdu (25). MMDİ, total skor (maksimum, 107) artı farklı bilişsel yanlar için alt ölçek skorları sağlar ve depresyonda bilişsel incelemede önceden kullanılmıştır (26).

İstatistiksel Analizler
   Çalışmanın başlangıcında mevcut olan çalışma verileri, rTMU’nun EKT’den daha iyi olmadığını, buna rağmen etkililiğinin EKT’ye (8-11) yaklaşabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, ihtiyaç duyulan denek sayısı hakkında başlangıç hesaplamalarımızı gözden geçirmemize izin verdi. rTMU yoluyla elde edilen başlangıç HAM-D skorundaki azalma yüzdesi, EKT yoluyla elde edilenin en az dörtte üçü olduğu takdirde, rTMU’nun klinik açıdan önemli bir alternatif olduğu düşünüldü. Biz deprese hastaların EKT (27) cevaplarının büyük bir serisinden elde edilen verileri kullanarak, rTMU ile EKT değişim skorları arasındaki maksimum kabul edilebilir farklılığın % 18.1 puan olacağını hesapladık. Her iki tedavinin gerçek etkilerinin aynı olduğu varsayıldığı takdirde, % 5 anlamlılık düzeyindeki tek-taraflı bir denklik testinde, % 80 güce sahip olmak için bu tarz bir denkliğin ispatında her tedavi grubunda 22 deneğe ihtiyaç olacağını hesapladık.

     Sonlanımlar tedaviye yönelik olarak analiz edildi. İki tedavi kolu için HAM-D skorları,  kovaryans analizi (ANCOVA) kullanılarak karşılaştırıldı. Tedavi ve altı aylık takip sonundaki HAM-D skorları bağımlı değişkenlerdi. Merkez etkiler için düzeltme yapmak için kayıt bölgesi ile birlikte, başlangıç HAM-D skoru kovaryat olarak dahil edildi. Model, aynı zamanda zaman (tedavi sonu veya takip), tedavi ve bunların etkileşiminden oluşan ana etkileri içerdi. Tedavi sonu, tedavi sayısına bakılmaksızın, dağıtım seyri içerisinde uygulanan son tedavi olarak tanımlandı. rTMU uygulamaları, örneğin 15 iş günü şeklinde sabit süreli olarak önceden belirlendi. Buna karşın EKT uygulamalarının süresi değişkendi. Bundan dolayı tedavi uygulamaları sırasında elde edilen değerlendirmeler, analizlere dahil edilmedi. Denek kümeleri içerisindeki korelasyonlara karşı güçlü olan standart hatalar, denek başına tekrarlanan iki ölçümü açıklamak için kullanıldı. Zaman etkileşimi yoluyla tedavi % 5 seviyesinde anlamlı olarak test edildiyse, her tedavi kolu içerisinde tedavi sonu ve takip skorlarını ayrı ayrı karşılaştırmak için iki post hoc mukayesesi gerçekleştirildi (Bonferroni- düzeltilmiş anlamlılık seviyesi, % 2.5). Etkileşim terimi anlamlı olmadığı takdirde, modelden hariç tutuldu ve tedavi etkisini hesaplamak için tedavinin ana etkisi değerlendirildi. Anlamlı sonuçlarda, hesaplanan grup farklılığı, arka plan değişkenlik ölçüsü (başlangıç skorunun standart sapması) ile bölünerek standardize etki büyüklükleri hesaplandı.

    Primer sonlanım ölçütlerinde iki müdahalenin denkliğini değerlendirmek için, grup farklılığının tedavi sonu hesaplaması, başlangıç HAM-D skorunun azalma yüzdesindeki grup farklılığının hesaplamasına dönüştürüldü. Bunun için bir güvenlik aralığı (GA) belirlendi.
Aynı ANCOVA modelini kullanarak sekonder sonlanımlar analiz edildi. HAM-D ve Columbia EKT Sübjektif Yan Etkiler Listesi’ndeki skorlara göre başlangıç ve değişim skorları Spearman rank korelasyonu kullanılarak ilişkilendirildi. Tek zaman noktalarındaki çift sonlanımlar (tedavi sonundaki remisyon veya takipteki nüks) iki grupta Fisher exact testleri kullanılarak karşılaştırıldı. Veriler Stata 8.0 kullanılarak analiz edildi (Stata Corp., College Station, Tex.).

Sonuçlar

Çalışmaya alınma
   
   Çalışma profili Şekil 1’de gösterilmiştir. EKT’ye sevk edilen 260 hastadan 107’si katılım uygunluğuna sahip deprese hastalardı. En yaygın hariç tutma nedeni, resmi olarak B.K. 1983 Mental Sağlık Yasası’na göre tedavi olurken, EKT’ye onay vermemekti. Katılım uygunluğuna sahip olanların 46’sı (% 43.0) çalışmaya dahil edilmeye onay verdi. Çalışmaya katılmaya onay veren veya vermeyen, katılım uygunluğuna sahip  hastaların ortalama yaş veya cinsiyet oranında istatistiksel açıdan hiç bir fark yoktu. rTMU grubundaki beş hasta, düzelmediklerini düşünerek 10 veya daha az sayıda seans görüp, tedaviyi erken bitirdi. Bir hasta onbeşinci seansa devam edemedi. Biri dışında hepsi tedavi sonu değerlendirmelerini kabul etti. rTMU tedavileri tüm hastalar tarafından iyi tolere edildi. Uyarım bölgesindeki ağrı yüzünden hiç kimse tedaviyi bırakmadı. Bu evrede EKT hastalarının hiç biri çalışmayı bırakmadı. EKT grubunda, 18 kişiye (%81.8) bilateral ve 4 kişiye (%18.2) unilateral EKT uygulandı. Ortalama rTMU seans sayısı 13.7 iken ( SS=2.7, aralık=5-15), ortalama EKT seans sayısı 6.3 idi (SS=2.5, aralık=2-10). Ortalama rTMU dozu, maksimum uyaran output’unun % 67’si (SS=11) idi. Uygulama süreleri (ilk ve son tedaviye kadar geçen gün sayısı), EKT (ortalama=22,4, SS=12.7) ve rTMU (ortalama=19.5, SS=6.3) için karşılaştırılabilirdi.

    Sekiz hastada değerlendirici tedavi tahminleri mevcut değildi. Geriye kalan 38 hastadan sekizi değerlendiricileri yanlışlıkla bilgilendirdi ve değerlendiriciler 30 kişi için doğru tahminde bulundu (% 92.1). Doğru cevapların esas sebebi cevap derecesiydi. Altı ay sonra, rTMU hastalarının 21’i (%87.5) ve EKT hastalarının 16’sı (%72.7) takibi kabul etti. Kabul etmemedeki esas sebep, yeniden mülakata alınma isteksizliğiydi. rTMU grubuna randomize bir şekilde dağıtılan hastaların beşi (% 20.8) (9,10,14,15 ve 15 seansları uygulanan) tedavi sonu değerlendirmeleri sonrası EKT’ye geçiş yaptı, bununla birlikte başlangıçta rTMU grubunda analiz edildi. 

     Tablo 1’de demografik ve klinik başlangıç bilgileri yer almaktadır. Randomizasyonda iki tedavi grubundaki ölçümlerin çoğu birbirine yakındı.   

Primer Sonlanım

   Zaman içerisinde HAM-D skorunda meydana gelen değişiklikler Şekil 2’de yer almaktadır. Tedavi sonrası grup farklılığı, değerlendirme noktası ile birlikte anlamlı olarak değişti (zaman etkileşimi yoluyla grup: F=6.20, df=1, 45, p=0.02). Post hoc testlerde tedavi sonu HAM-D skorlarının rTMU grubuna oranla EKT grubunda anlamlı olarak düşük olduğu görüldü (F=10.89, df=1, 45, fark=3.40—14.05 için % 95 GA, p=0.002). Bu durum 1.44’lük güçlü standardize bir etki büyüklüğü ortaya koydu. Bununla birlikte, 6 aylık takipte, HAM-D skorları gruplar arasında farklılık göstermedi (F=0.01, df=1, 45, % 95 GA=-6.92-6.33, p=0.93). Tedavi sonunda, EKT grubundaki 13 hasta (% 59.1) remisyon kriterini karşılarken (8 veya daha düşük HAM-D skoru), rTMU grubundan sadece dört hasta (%16.7) bu kriterleri karşıladı (Fisher exact testi, p=0.006). EKT grubudan 13 hastanın (%59.1) ve rTMU grubundan 4 hastanın (%16.7) tedaviye cevap verdiği görüldü (Fisher exact testi, p=0.006). Altı ay sonra takip değerlendirmesini kabul edenlerden, remisyonlu 12 EKT hastasından altısı ve remisyonlu 4 rTMU hastasından ikisi remisyon kriterini karşılamaya devam etti.

    Psikoz ve ileri yaşın, rTMU tedavisine cevap vermede negatif göstergeler olduğu bildirilmiştir(8,28). Antikonvülsan duygu durumu stabilizatörleri ve benzodiazepinler de cevabı etkileyebilmektedir (29). Biz bu sebeple tedavi ile psikoz, tedavi ile yaş ve tedavi ile antikonvülsanlar/benzodiazepinler arasındaki etkileşimleri katmanın, primer sonlanım modeli üzerinde anlamlı bir etki yaratıp yaratmadığını inceleyen analizler gerçekleştirdik. HAM-D skorundaki etkinin, tedavi tipinin psikoz (F=3.76, df=1,45, p=0.06), yaş (F=2.76, df=1, 45, p=0.10) veya antikonvülsan veya benzodiazepin tedavisi (F=0.88, df=1,45, p=0.35) ile olan etkileşimi yoluyla modifiye olduğunu düşündüren % 5 seviyesinde hiç bir bulgu yoktu. Psikozlu denekler analizden hariç tutulduğunda, EKT grubundaki 19 denekten 12’si (%63.2) ve rTMU grubundaki 19 denekten 3’ü (%15.8) tedavi sonunda remisyon kriterini karşıladı (Fisher exact testi, p=0.007); EKT grubundaki 13 (%68.4) ve rTMU grubundaki 4 deneğin (% 21.1) cevap verdiği görüldü (Fisher exact testi, p=0.02).
Tedaviye yönelik analizlerin yanı sıra, duyarlılık analizi olarak görülen-tedavi analizi gerçekleştirildi, buna karşın primer sonlanım bundan etkilenmedi. Bu durum, 10 veya daha az sayıda rTMU seansı uygulanan rTMU grubundaki beş hastanını hariç tutulmasına yol açtı ve altı aylık takip öncesi 5 rTMU hastasının EKT grubuna geçişi göz önüne alındı.

    Düzeltilmiş başlangıçla ilgili olarak, tedavi sonunda elde edilen HAM-D skorundaki ortalama azalma, EKT grubu için 14.1 ve rTMU için 5.4 idi. Bu ortalama azalma, başlangıçtan itibaren sırasıyla % 58 ve % 22’lik ortalama azalma yüzdelerine dönüşür. Bundan dolayı başlangıçtan itibaren azalma yüzdesindeki mutlak fark % 36 (%95 GA=% 14-%58) idi. Bu nokta tahmini, neredeyse tüm kişisel (respective?) güvenlik aralıklarında olduğu gibi, önceden belirlenmiş denklik aralığının büyük ölçüde dışında kalır (örn., % 18.1 puana kadar). Güvenlik aralığının sadece küçük bir kısmı (%14—%18.1), önceden belirlenmiş denklik aralığı içerisinde yer alır. Bu sebeple rTMU tedavi etkisi istatistiksel olarak EKT’den anlamlı olarak kötü, en azından % 14 puan daha kötüydü.

Sekonder Sonlanımlar

Duygu durumu semptomları. Beck Depresyon Envanteri’ndeki, görsel analog duygu durumu ölçeklerindeki ve KPD֒deki skor değişiklikleri Şekil 3’te yer almaktadır. Beck ölçeği ve KPD֒de HAM-D paternine benzer paternler görülmüş olsa da, tedavi etkisinin zaman içerisinde değiştiğine dair istatistiksel bir bulgu söz konusu değildir; Beck ölçeği’nde (F=1.39, df=1,45, p=0.25), kümelenmiş görsel analog duygu durumu ölçekleri’nde (F=1.66, df=1,41, p=0.20) veya KPD֒de (F=0.72, df=1,43, p=0.40) grup ve zaman arasında anlamlı bir etkileşim yoktu. Bundan dolayı etkileşim terimleri modelden hariç tutuldu ve tedavi kolunun esas etkisi tedavi sonu ve altı aylık takip zaman noktaları boyunca değerlendirildi. Beck Depresyon Envanteri’nde (F=7.29, df=1,45, fark=2.27—15.58 için % 95 GA, p=0.01), görsel analog duygu durumu ölçeklerinde (F=17.72, df=1,41, % 95 GA=106.54—302.78, p<0.001) ve KPD֒de (F=4.75, df=1,43, % 95GA=0.47—11.69, p=0.03) rTMU’a oranla EKT için anlamlı olarak daha düşük skorlar görüldü. Tüm bu farklılıklar, standardize ölçekte EKT için önemli etki büyüklüklerine dönüştürüldü (Beck Depresyon Envanteri, etki büyüklüğü=0.9; görsel analog ölçekleri, etki büyüklüğü=1.8; KPDÖ, etki büyüklüğü=0.7).

Yan etki semptomları ve biliş. Columbia EKT Sübjektif Yan Etkiler Listesi’nde yer alan farklı zaman noktalarındaki skorlar Tablo 2’de gösterilmiştir. Zaman etkileşimi yoluyla anlamlı bir grup olmasa da, 0.7’lik standardize etki büyüklüğü ile birlikte, EKT grubunun tedavi sonrası sübjektif yan etki semptomlarında anlamlı olarak düşük skorlar olduğu hesaplandı (F=6.00, df=1,40, fark=0.51—5.33 için % 95 GA, p=0.02). Başlangıç yan etki ve HAM-D skorları anlamlı olarak ilişkiliydi (r*=0.44, N=43, p=0.003). Buna karşın, başlangıçtan tedavi sonuna kadar olan yan etki skorundaki değişiklikler HAM-D skorundaki değişikliklerle güçlü bir biçimde ilişkiliydi (r*=0.76, N=36, p<0.001). Bu durum yan etkiler ölçeğinin depresif semptomları da ölçtüğünü düşündürdü (23). Columbia EKT Sübjektif Yan Etkiler Listesi’ndeki beş-soruluk ölçüte dayalı, kişinin kendisi tarafından bildirilen bilişsel yan etki skorları ayrı olarak analiz edildi (Tablo2). Bununla birlikte, zaman etkileşimi yoluyla anlamlı grup veya grup temel etkisi söz konusu değildi.

Total CAMCOG skorunda, MMDİ skorunda veya Yaşlılarda Mental Bozukluklar Cambridge İncelemesi (Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) alt ölçeklerindeki anterograd veya retrograd hafıza veya sözel akıcılık skorunda, gerek zaman etkileşimi yoluyla grup gerekse esas grup etkisi olarak anlamlı hiç bir farklılık saptanmadı (Tablo3). Dikkat ve oryentasyon alt skorunda anlamlı bir grup temel etkisi söz konusuydu (F=9.36, df=1,36, %95GA=0.80—3.95, p=0.004). EKT grubunda tedavi sonunda hafif bir düzelme görülürken, rTMU grubunda ortalama skorda bir azalma görüldü. 

    Altı aylık takip periyodu sırasında, rTMU grubundan 76 yaşında bir adam önceden teşhis edilmiş prostat kanserinden yaşamını yitirdi; kendisi sıfır CNS tutulum bulgusu ile birlikte tedavi esnasında fiziksel olarak stabildi. İstenmeyen bir başka majör olay kaydedilmedi.  

Tartışma

Bu çalışma üç haftalık rTMU’nun EKT ile özdeş olmadığını ve etkililiğinin EKT’nin rTMU ile  yer değiştirmesine yetecek kadar olmadığını ortaya koydu. Ayrıca, kısa süreli tedavide rTMU’ya oranla EKT önemli ölçüde daha etkiliydi.

   Depresyonun şiddeti yüzünden, bir plasebo grubu oluşturmak etik olarak savunulamazdı. Bununla birlikte, her duygu durumu sonlanım ölçütünde benzer tedavi etkileri saptanmıştır. İlginç bir şekilde rTMU grubundaki HAM-D skorları 6 aylık takip esnasında düzeldi ve muhtemelen devam eden yoğun tedavi yüzünden EKT grubundakilere yakın bir hale geldi. Esasen, rTMU grubundan beş hasta EKT tedavisi görmeye devam etti. Buna karşın, bu durum uygulanan tedavi analizindeki çalışma sonucunu değiştirmedi.

    Çalışma sırasında EKT’ye sevk edilen 260 hastadan % 30.0’u tedaviye onay vermedi ve B.K. mental sağlık yasasına göre istem dışı EKT’ye izin verilecek yeterlilikte hasta sayıldı. Bu oran, 2002’de İngiltere’de mental sağlık yasasına uygun olarak EKT uygulananların oranından (%16) yüksektir (30) ve Londra şehir merkezinde mental sağlık yasasının artmış kullanımını yansıtır, örn., tüm yatışların % 26’sı (31). Bununla birlikte, rTMU uzamış periyotlarda oldukça yüksek derecede işbirliği gerektirdiği için, onay vermeyen hastaları tedavi etmek mümkün olmayacaktı. Bu sebeple, mevcut çalışma rTMU ile tedavi edilmesi mümkün olan, EKT’ye sevk edilen hastaları yansıtmaktadır.
 
   Rutin klinik uygulamaya yakın olsun diye, hastalar antikonvülsan duygu durumu stabilizatörleri ve benzodiazepinler dahil olağan ilaçlarını kullanmaya devam ettiler. Bu ilaçlar nöbet eşiğini yükseltebilir, buna karşın EKT protokolü ile ayarlanabilir (16). Bu ilaçların rTMU’na verilen terapötik cevap üzerindeki etkisi sistematik olarak değerlendirilmemiş olmakla birlikte, yaş ve psikoz gibi, primer sonlamını etkilememiştir.

     rTMU ve EKT’nin önceki randomize karşılaştırmaları, rTMU’nun daha az etkili olduğunu (8,9) ya da istatistiksel olarak EKT’den farklı olmadığını ortaya koymuştur (10,11). En iyi şekilde tasarlanmış bir çalışmada, Grunhaus ve ark. (11) 20 hastayı sağ tek taraflı EKT grubuna (nöbet eşiğinin 2,5 katını kullanan uyaran doz protokolü; ortalama=10.3 tedavi, SS=3.1) ve 20 hastayı rTMU grubuna (6 saniye için 10 Hz’deki % 90 motor eşikte 20 dizi (train) içeren 20 günlük seans) dağıttılar. Her iki grupta da % 30’luk bir remisyon oranı (8 veya daha düşük HAM-D skoru) saptandı. Her ne kadar ortalama başlangıç HAM-D skorları çalışmamıza yakın olmuş olsa da, EKT için bu remisyon oranı aynı kritere göre çalışmamızın bir buçuk katı kadardı. Daha önce bildirildiği gibi (3), kullanılan tek taraflı EKT formunun daha az etkili olmuş olması muhtemeldir. Bu durum tedavilerin görünen denkliğini açıklayabilir. 

Sübjektif Yan Etkiler

   Bazı EKT “yan etkileri” depresyon semptomları olabilir (17,32). Başlangıç HAM-D ile yan etki skorları arasında ve depresyondaki değişim ile yan etki skorları arasında güçlü bir korelasyon olduğu yönündeki bulgularımız bu görüşü desteklemektedir. Ayrıca depresif semptomlarda anlamlı olarak daha büyük bir düzelmenin görüldüğü EKT grubunda, rTMU grubuna oranla tedavi sonrası daha düşük yan etki skorları söz konusuydu.

    Sistematik bir gözden geçirmede, hastaların üçte birinin EKT sonrası önemli hafıza kaybı bildirdikleri görüldü (4). Bu sebeple tedavi sonunda veya altı ay sonrasında bile sübjektif bilişsel şikayetlerde anlamlı farklılıklar olmaması bizi şaşırttı. (if anything?) Şikayetlerdeki azalma trendi rTMU grubuna oranla EKT grubunda daha fazlaydı, bu durum muhtemelen EKT grubundaki düzelmiş duygu durumu değerlendirmeleriyle paralellik oluşturdu. Bildiğimiz kadarıyla, sübjektif yan etkiler içeren, önceki tek bir randomize EKT ve rTMU çalışması mevcuttu. ve bu çalışmada her iki grupta da skorlar düzelmişti (9).

Bilişsel Yan Etkiler

   Önceki çalışmalar EKT’nin bilişsel yan etkileri olabileceğini göstermiştir (33). Özellikle, hafızayı etkileyebilmekte, gerek yeni öğrenmeyi gerekse uzak hafızayı bozabilmektedir. Buna karşın, rTMU ile ilgili çalışmalar, bilişsel yan etkiler hiç olmadığını (34) veya düzelmiş duygu durumundan bağımsız bazı pozitif etkiler (35) olabileceğini düşündürür.

    Global biliş değişikliklerini izlemek için, Grunhaus ve ark. randomize rTMU ve EKT çalışmalarında MMDİ’yi kullanmışlar (8,11), zaman içerisinde veya gruplar arasında anlamlı hiç bir fark saptamamışlardır. Biz altı ay boyunca hastaları takip ederek ve Yaşlılarda Mental Bozukluklar Cambridge İncelemesi’nin daha detaylı CAMCOG kısmını kullanarak bu çalışmaların kapsamını genişlettik. Zaman içerisinde veya gruplar arasında MMDİ veya CAMCOG skorlarında hiç bir farklılık saptamadık. CAMCOG alt ölçeklerinin analizinde, EKT grubunda dikkat ve oryentasyonda ılımlı fakat anlamlı bir düzelme görülürken, anterograd veya retrograd hafızanın alt ölçeğinde hiç bir farklılık saptanmadı. Bununla birlikte, bu bilişsel bulgular yüksek bırakma oranı ve küçük grup büyüklüğü dikkate alınarak yorumlanmalıdır. Ayrıca, daha duyarlı hafıza değerlendirmelerinde iki tedavi arasında farklılıklar görülmesi muhtemeldir.

    O’Connor ve ark. (36) rTMU tedavisi gören hastalarla karşılaştırıldığında, EKT uygulananlarda son tedaviden 2-4 saat sonra yeni öğrenilen kelimelerle ilgili gecikmiş hatırlama ve bozuk edinim söz konusu olduğunu, buna karşın bu defisitlerin 2 hafta sonra kaybolduğunu bildirdiler. Ayrıca EKT uygulanan hastalarda son 25 seneyi kapsayan olaylarla ilgili bozuk retrograd hafıza söz konusuydu ve iki hafta itibariyle bozukluk tam olarak düzelmedi. Bu çalışmanın yorumlanması, körleştirme, depresyon şiddeti açısından grupların dengelenmesi ve randomizasyon eksikliği ile sınırlandırılmıştır. İkinci bir karşılaştırma çalışmasında (37), uygulamanın bitiminden bir hafta sonraki körleştirilmiş değerlendirmelerde, EKT grubunda daha fazla bozuk gecikmiş sözel hatırlama artı gerek sözel gerekse görsel retrograd hafızada daha fazla defisit olduğu görüldü. Hafıza işlevinin sübjektif şikayetleri rTMU grubunda tedavi sonrası düzelirken, sübjektif hafıza fonksiyonu EKT grubunda düzelmedi. Ayrıca randomizasyon eksikliği ve EKT’ye verilen düşük terapötik cevap yüzünden yorumlama güçleştirilmişti. Bununla birlikte, bu çalışmalar EKT sonrası farklı tipte hafıza bozukluklarıyla ilgili potansiyel problemlere ve yapılması gereken ileri çalışmalara dikkat çekmektedir.   

Sınırlandırmalar

     Değerlendirici körleştirmesinin kaybı, özellikle primer sonlanımda, gözlemci tarafından değerlendirilen HAM-D için potansiyel bir bias kaynağıdır. Bununla birlikte, kişinin kendisi tarafından değerlendirilen iki duygu durumu ölçeğinde benzer tedavi sonu sonuçları saptadık. Bu bulgular, KPD֒deki skorlarla ve depresif semptomların yerine geçen bir ölçüt olarak kabul edilen, kendi kendine değerlendirilen Columbia EKT Sübjektif Yan Etkiler Listesi’ndeki skorlarla paralellik gösterdi (23). Önceden bildirilmiş rTMU ile EKT’yi karşılaştıran dört randomize çalışmadan ikisi açık çalışmalardı (8,10). Diğer ikisi ise karşılaştırma yapacak kadar körleştirmenin başarılı olduğuna dair bilgi içermeyen tek kör çalışmalardı.

    rTMU sabit bir programa göre tatbik edilirken, EKT tedavi cevabı belirgin olana kadar devam ettirildi. Her ne kadar rTMU ve EKT uygulamalarının ortalama süresi karşılaştırılabilir olsa da, rTMU uygulaması için daha fazla haftaya ihtiyaç olduğu ileri sürülebilir (6). Bununla birlikte, 2 haftalık rTMU uygulaması sonrası minimal düzelmeler olan hastalarda rTMU’ya devam etmenin az sayıda ileri fayda sağlandığı bildirilmiştir (8). Mevcut çalışmada, fayda eksikliği algıladıkları için 5 hasta iki hafta içerisinde rTMU uygulamasını bırakmıştır. Üç hafta rTMU uygulanan (14 veya 15 seans) geriye kalan 19 hastanın, başlangıçtan itibaren HAM-D skorlarında sadece % 19.7 oranında bir düşüş görülmüştür (SS=32.5) ve bu 19 kişinin sadece dördü remisyon kriterini karşılamıştır.
rTMU’ın optimal tedavi karakteristikleri bilinmemektedir. Biz kayıt başladığında, daha büyük etkililik umarak, uyaran yoğunluklarının yayınlanan çoğu çalışmadan daha fazla olmasını tercih ettik. Yakın zamandaki çalışmalarda çalışmamıza yakın uyaran yoğunlukları kullanılmış, buna karşın seans başına daha fazla uyaran verilmiş ve tedavi seyrinin süresi uzatılmıştı (7). Sol motor korteks abductor pollicis brevis bölgesinin önüne kadar sadece tahmine dayalı, sabit bir mesafe kullanma (örn., 5 cm) kuralını benimseyen rTMU çalışmalarının çoğunda dorsolateral prefrontal bölgenin idantifikasyonu problem oluşturur. Bunun üstesinden gelmenin bir yolu nörogörüntüleme içeren ve aynı zamanda uyaran yoğunluğunu ayarlamak için saçlı deri-korteks mesafelerini açıklayabilen nöronavigasyon yaklaşımını benimsemektir (28). Bu durumda yaşlı hastalarda saçlı deri ve korteks arasındaki artmış mesafe yüzünden rTMU tedavisinin prefrontal korteksi yeterince uyarmayacağı ihtimaline karşı koyulmuş olur. Tedaviye dirençli depresyonda, gerçek versus plasebo rTMU uygulamasının yakın zamanda iyi tasarlanmış bir çalışmasında, bu yaklaşım kullanılmıştır. Plasebo grubundaki % 3 ile karşılaştırıldığında, gerçek rTMU için remisyon oranı % 20 idi (38). Bu tedavi değişkenleri ve yöntemleri sistematik olarak karşılaştırılana kadar, bunların terapötik cevap üzerindeki bireysel etkilerini saptamak güçtür.  

Yorum

Aldığımız sonuçlara göre; şiddetli depresyonda rTMU’ya oranla EKT uygulaması önemli ölçüde daha etkili olup, EKT’nin rTMU ile yer değiştirmesi destek görmemiştir. Depresyonda gerçek versus plasebo rTMU çalışmalarının çeşitli analizleri yayınlanmıştır (değerlendirme için, bakınız referans 7). En yakın tarihli bir çalışmanın yazarları rutin rTMU kullanımını destekleyecek bulguların halihazırda yetersiz olduğu, buna karşın gelişme vadettiği sonucunu çıkarmışlardır (39). Hatırda tutmak gerekir ki, EKT’nin bu güne kadarki gelişimi bir kaç on yılı bulmuştur ve yan etkileri veya uyaran uygulaması göz önüne alındığında hâlâ optimal değildir. rTMU’daki ilerleme de yavaş olmuştur. Biz  ileri çalışmalar gerçekleştirilmeden önce, EKT ile karşılaştırma yapabilmek adına rTMU yöntemlerinin (örn., bobin yerleştirimi, uyaran yoğunluğu, tedavi sayısı) daha esaslı bir şekilde karakterize edilmesini öneririz.

Şekil 1: Şiddetli Depresyon Hastalarında Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) ile Elektrokonvülsif Tedavi’nin (EKT) Karşılaştırıldığı Çalışma Profili

  1. Katılım uygunluğu için değerlendirilen hastalar (N=260)
  2. Hariç tutuldu (N=153):
  3. EKT uygulanmasına onay vermedi (N=78)
  4. Kapasitesi eksikti (N=5)
  5. Giriş için çok geç sevk edildi (N=18)
  6. Yakın zamandaki EKT veya rTMU (N=16)
  7. Halihazırda çalışmada olan (N=12)
  8. Demans veya diğer tanılar (N=9)
  9. Sol elini kullanan (N=8)
  10. EKT veya rTMU uygulanamayan (N=6)
  11. Fon meselesi (N=1)
  12. Dahil edilme kriterlerini karşılayanlar (N=107)
  13. Gerilemiş katılım (N=61)
  14. Araştırmaya dahil edilmek istemeyenler (N=36)
  15. Klinik karar (N=25)
  16. Randomize dağıtıma dahil edilenler (N=46)
  17. rTMU grubuna dağıtılanlar (N=24)
  18. Tedaviyi bırakanlar (N=6):
  19. 5 seans sonra (N=1)
  20. 9 seans sonra (N=1)
  21. 10 seans sonra (N=3)
  22. 14 seans sonra (N=1)
  23. Tedavi seyrini tamamlayanlar (N=18)
  24. Takiplere gelmeyenler (N=1)
  25. Primer sonlanım için analiz edilenler (N=23)
  26. Takiplere gelmeyenler (N=2): Ölüm (N=1)
  27. 6 aylık takipte değerlendirilenler (N=21)
  28.  EKT grubuna dağıtılanlar (N=22)
  29. Tedavi seyrini tamamlayanlar (N=22)
  30. Primer sonlanım için analiz edilenler (N=22)
  31. Takiplere gelmeyenler (N=6)
  32. 6 aylık takipte değerlendirilenler (N=16)

Tablo 1. Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) veya Elektrokonvülsif Tedavi Uygulanan (EKT) Şiddetli Depresyon Hastalarının Başlangıç Karakteristikleri

  1. Karakteristik
  2. Yaş (yıllar)
  3. Tedavi direnci seviyesi (önceki yeterli ilaç seyirlerinin sayısı)
  4. Önceki depresif epizot sayısı
  5. Psikotropik ilaç sayısı
  6. Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği’ndeki skor
  7. Beck Depresyon Envanteri-II’deki skor
  8. Görsel analog duygu durumu ölçeklerindeki toplam skor
  9. KPD֒deki skor
  10. Depresif epizot süresi (aylar)
  11. Kadın
  12. Yatan hasta
  13. Bipolar depresyon
  14. Önceki EKT öyküsü
  15. Psikoz
  16. Psikotropik ilaçlar
  17. Selektif serotonin reuptake inhibitörleri
  18. Trisiklik antidepresanlar
  19. Venlafaksin
  20. Mirtazapin
  21. Lityum
  22. Antikonvülsan duygu durumu stabilizatörleri
  23. Benzodiazepinler
  24. Antipsikotikler
  25. Zopiklon
  26. L-Triptofan
  27. rTMU Grup (N=24)
  28. Ortalama
  29. Medyan
  30. SS
  31. Aralık
  32. EKT Grubu (N=22)
  33. Ortalama
  34. Medyan
  35. SS
  36. Aralık

Şekil 2. Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) veya Elektrokonvülsif Tedavi (EKT)* uygulanan Şiddetli Depresyon Hastalarının Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği’ndeki (HAM-D) Değişim Skorları

  1. Başlangıç
  2. Tedavi sonu
  3. 6 ay sonunda
  4. 17-maddelik HAM-D’deki Ortalama (*% 95 GA) Skor
  5. EKT grubu (N=22)
  6. rTMU grubu (N=24)

* Grafikte, kullanılan ANCOVA modeliyle uyumlu, grup ortalama başlangıç değerleri için düzeltilmiş, ortalama prediktif skorlar yer almaktadır. 

Şekil 3. Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) veya Elektrokonvülsif Tedavi (EKT)*Uygulanan Şiddetli Depresyon Hastalarında Beck Depresyon Envanteri-II, Görsel Analog Duygu durumu Ölçekleri ve KPD֒deki Değişim Skorları

  1. Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği
  2. Ortalama Skor (*GA % 95) Toplam Görsel Analog Duygu durumu Ölçekleri
  3. Beck Depresyon Envanteri-II
  4. Başlangıç
  5. Tedavi sonu
  6. Altı ay sonunda

*Grafikte, kullanılan ANCOVA modeliyle uyumlu, grup ortalama başlangıç değerleri için düzeltilmiş, ortalama prediktif skorlar yer almaktadır.  
Tablo 2. Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) veya Elektrokonvülsif Tedavi (EKT) Uygulanan Şiddetli Depresyon Hastalarındaki Yan Etki Skorları

  1. Columbia EKT Sübjektif Yan Etki Listesi’nden alınan Ölçüt (22,23)
  2. Total
  3. Başlangıç
  4. Tedavi sonu
  5. 6 ay
  6. Bilişsel şikayetlerin kendi kendine değerlendirilmesi
  7. Başlangıç
  8. Tedavi sonu
  9. 6 ay
  10. Skor
  11. EKT Grubu (N=20)
  12. Ortalama
  13. SS
  14. rTMU Grubu (N=23)
  15. Ortalama
  16. SS
  17. İstatistiksel Analiz (ANCOVA)
  18. Grup ve zaman etkileşimi
  19. F (df=1,40)
  20. p
  21. Genel Grup Etkisi
  22. F (df=1,40)
  23. p

Tablo 3. Şiddetli Depresyon Hastalarının Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Uyarım (rTMU) veya Elektrokonvülsif Tedavi (EKT) Sonrası Bilişsel Skorları

  1. Yaşlılarda Mental Bozukluklar Cambridge İncelemesi’nin CAMCOG Kısmı’ndan alınan ölçüt (24)
  2. Total (maksimum=107)
  3. Başlangıç
  4. Tedavi sonu
  5. 6 ay
  6. Mini-Mental Durum İncelemesi (maksimum=30)
  7. Başlangıç
  8. Tedavi sonu
  9. 6 ay
  10. CAMCOG alt ölçekleri
  11. Dikkat ve oryentasyon (maksimum=17)
  12. Başlangıç
  13. Tedavi sonu
  14. 6 ay
  15. Sözel akıcılık (bir dakikada adlandırılan hayvan sayısı)
  16. Başlangıç
  17. Tedavi sonu
  18. 6 ay
  19. Anterograd hafıza (maksimum=20)
  20. Başlangıç
  21. Tedavi sonu
  22. 6 ay
  23. Retrograd hafıza (maksimum=10)
  24. Başlangıç
  25. Tedavi sonu
  26. 6 ay
  27. Skor
  28. EKT Grubu (N=16)
  29. Ortalama
  30. SS
  31. rTMU Grubu (N=22)
  32. Ortalama
  33. SS
  34. İstatistiksel Analiz (ANCOVA)
  35. Grup ve zaman etkileşimi
  36. F(df=1,36)
  37. p
  38. Genel Grup Etkisi
  39. F (df=1,36)
  40. p